诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

持续巩固脱贫攻坚成果******

　　作者：庞丽娟、杨小敏（北京师范大学中国教育政策研究院）

　　党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央把脱贫攻坚摆在更加突出的位置，全党全国上下同心、顽强奋战，实现了打赢脱贫攻坚战的伟大胜利。教育作为国家脱贫攻坚的重要内容和治本之策，发挥了“扶智”“扶志”的重要作用。脱贫攻坚战已取得决定性胜利，我国已步入小康社会，共同富裕迈出坚实步伐。立足当下、放眼未来，为实现第二个百年奋斗目标，巩固脱贫攻坚成果，防止返贫和新增贫困，促进全体人民共同富裕道路上的持续减贫，我们仍需铸牢减贫意识，进一步深化教育扶贫，并不断赋予其新的时代内涵。

　　着力于人的培养

　　作为培养人的一种社会活动，教育是人类通过传递生产经验和生活经验以实现自身生存和发展的重要手段。教育产生和存在于人类社会的生产生活，以促进个体层面人的持续发展从而实现促进社会的进步与发展为目的。教育的这种本质特征决定了教育在扶贫开发与脱贫攻坚中发挥根本性作用，是实施教育扶贫的内在逻辑起点。进一步说，教育扶贫的实质在于通过对人的培养，着力于对人的思想观念、意志品格、情感态度、视野思路、核心素养、职业技能、行为能力等各方面的内在动机激发和外在行动赋能，使个体获得在现代社会求生存、助立足、谋发展的本领，有效摆脱贫困，进而从根本上消除群体化贫困和社会性贫困。这种精准扶贫的逻辑是对于面向社会全体的现代国民教育体系而言的，是基于有目的、有组织、有保障的学校教育形态所开展的教育赋能和基于此的教育扶贫与减贫。

　　运行机制上，教育扶贫过程表现为两个方面：一方面，将教育纳入扶贫开发、脱贫攻坚等内容，保障儿童接受基本教育的需要和基本权利，这主要体现在基础教育领域，主要是努力实现义务教育基本公共服务均等化供给。同时，以政府“兜底”的方式确保处境不利家庭不因教育支出负担而陷入贫困。另一方面，通过职业技能与综合素养培训服务及相关资源的支持，助力各类对象面向劳动力市场“能就业”“就好业”或再就业与创业，由此助推个体和家庭有维持生活发展的稳定收入，实现脱贫。这主要体现在职业教育和高等教育领域。

　　正视发展性贫困

　　从全面建成小康社会到基本实现现代化，再到全面建成社会主义现代化强国，是新时代中国特色社会主义发展的战略安排。与其他扶贫开发举措一样，教育扶贫要“扶”得切实有效，就要服从经济社会发展的历史趋势和基本规律，紧扣第二个百年奋斗目标的实现。

　　按照发生、特征、形态、影响等不同维度，贫困存在多种理论上的分类。常见的有两组概念，一是绝对贫困与相对贫困，二是生存性贫困与发展性贫困。贫困形成的过程与原因非常复杂，诸多因素以不同组合方式镶嵌于特定的经济社会结构，并伴随经济社会转型和人口结构变化以及特定的制度安排而发生作用，导致区域、局部、群体或个体性贫困。

　　相对确定不变的、与物质生活水平密切相关的绝对贫困，可以参照特定标准、在我国社会主义制度下集中财力物力人力进行消除，而动态变化的相对贫困与特定历史阶段的经济社会发展水平和人的需求层次相关，属于发展性贫困，需要持续斗争且较难消灭。2021年2月，习近平总书记在全国脱贫攻坚总结表彰大会上指出，我国脱贫攻坚战取得了全面胜利，区域性整体贫困得到解决，完成了消除绝对贫困的艰巨任务。当前，我国开启全面建设社会主义现代化国家新征程，人工智能、大数据、云计算、5G通信等的迅速发展和广泛应用，制造强国、创新型国家建设等重大战略和政策实施，将推动未来经济社会持续的深度变革。我们要高度警惕可能不断发生的传统产业行业群体被甩出性失业、新标准下经济层面的生存性贫困，特别是社会个体由于阶段性适应能力不足而制约发展的物质、精神和文化等层面的发展性贫困等。

　　从社会发展变迁的历史趋势来看，较长时期存在特定标准、形态的贫困地区、贫困人口和贫困现象是不可避免的。因此，无论是对扶贫开发与脱贫攻坚成果的巩固，还是应对新的挑战与改革发展任务，新一阶段的扶贫开发都要对继发、再生的发展性贫困予以高度重视。2022年1月，《中共中央国务院关于做好2022年全面推进乡村振兴重点工作的意见》颁发，强调“推动脱贫地区更多依靠发展来巩固拓展脱贫攻坚成果”。教育扶贫要服务于持久地解决相对贫困和发展性贫困，服务和贡献于国家新的扶贫开发和持续减贫，为推进共同富裕、建设社会主义现代化强国作出贡献。

　　深化教育的根本性作用

　　新时代，深化教育在持续减贫中的根本性作用，坚持立足国家发展战略、立足人的全面发展、立足区域协调发展、立足社会和谐稳定，实施有效脱贫、长效扶贫和引导致富。

　　一是立足国家发展战略，推动人力资本的精准与深度开发。着重于紧密对接国家经济社会发展目标与任务，精准发力，促进人力资本持续、深度开发，贫困人口发展融入国家发展战略、区域经济结构和产业转型升级的发展大势，对接各级各类人才的需求。二是立足人的全面发展，提升人人追求美好生活的能力。充分利用不同类型教育的特点，有效激活个体内在动力，助力形成贫困人口脱贫和致富的永续机制。三是立足推进区域发展，助力经济与社会全面转型升级。以融入西部大开发、东北振兴、中部崛起和东部率先发展的区域发展总体战略为基础，以“一带一路”倡议、京津冀协同发展、长江经济带发展为引领，以乡村振兴战略进一步强化区域协调发展格局，为实现全国总体一盘棋、各地差异化发展提供充分的人才保障和智力支撑。四是立足社会和谐稳定，推进社会收入分配结构的优化。以推动个体就业、创业能力的形成，促进扩大就业和提升就业质量为重点，促进中等收入群体扩大和低收入者增收，发挥教育扶贫维护社会和谐稳定的“压舱石”作用。

　　对于教育本身，无论是作为一种人类活动，还是一种基本公共服务，都须上升为国家事业在现代社会建设中的持续发展，如此才能有效发挥更大的经济社会功能。深化教育扶贫，服务持续减贫，要牢牢坚持教育优先发展战略不动摇，举全党全国全社会之合力加快推进教育向更高水平发展，从而系统、深刻地提升教育体系服务持续减贫的能力。

　　具体而言，学前教育阶段，要强调普惠发展，实施政府主导的多元化、多样态普惠性资源供给，有针对性地对扶贫开发对象实施保障性婴幼儿照护机制，通过促进解放劳动力、释放生产力，进一步阻止贫困的发生。义务教育阶段，要加快优质均衡发展和城乡一体化，除了在城乡一体化发展的框架下强化补短板、提供有质量的免费教育服务之外，还要基于有效的依法监督形成一套扶贫开发的劳动力成本补偿办法，消除和防范由家庭收入压力引致的辍学问题，为阻断贫困的滋生和代际传递提供激励机制保障。高中教育阶段，要坚持多样化发展，加强对经济困难家庭的经济补助，防范出现“因教致贫”现象。统筹职业教育、高等教育、继续教育协同创新，推进职普融通、产教融合、科教融汇，优化职业教育类型定位。发挥职业教育、高等教育、继续教育的作用，巩固拓展脱贫攻坚成果，增强脱贫地区和脱贫群众内生发展动力。以服务与提升弱势地区弱势群体就业能力为重点，瞄准以进城务工人员及数以千万计的随迁子女、城镇户籍人口中就业竞争力较弱的群体和农村资源获取能力较弱的家庭等四大类人群中现有或潜在劳动力人口，准确有效开展职业技能培训，深入推进扶贫减贫。